Krótka historia insuliny

Jeszcze na początku XXI wieku cukrzyca była chorobą śmiertelną, leczoną głodowymi dietami. Prognozy i perspektywy przeżycia dla wszystkich chorych zmieniły się jednak w 1921 roku wraz z odkryciem insuliny – hormonu obniżającego stężenie glukozy
we krwi. Po raz pierwszy zastosowano ją u czteroletniego chłopca z cukrzycą typu 1 już rok później.

Mimo że współczesna medycyna nadal nie ma lekarstwa na cukrzycę, dzięki suplementacji insuliną uratowano już miliony chorych. Jej odkrywcy, młodzi naukowcy Charles Best i Frederic Banting, zostali wyróżnieni Nagrodą Nobla.

Od czasu odkrycia insuliny pracowano nad poprawą jej jakości. Stopniowo uzyskiwano coraz lepiej oczyszczone preparaty, a także modyfikowano je, dodając substancje wydłużające czas działania, jak protamin i cynk. Kluczowym osiągnięciem dla jakości leczenia było uzyskanie insuliny monokomponentnej (MC), wolnej od zanieczyszczeń (substancji białkowych pochodzących
z trzustek wołowych i wieprzowych). Następny krok dokonał się w latach 1980–1990, kiedy
to zaczęto produkować insulinę ludzką.

Obecnie insulinę uzyskuje się dzięki biotechnologii. Procedura polega na wprowadzeniu genu insuliny do plazmidów komórek pałeczki okrężnicy (Escherichia coli) lub drożdży piekarskich (Saccharomyces cerevisiae) i produkcji insuliny w komórkach tych organizmów.
W ostatnich dekadach preparaty insulin doskonali się dzięki modyfikacji ludzkiej cząsteczki insuliny, co pozwala na uzyskanie zbliżonego do fizjologicznego profilu działania. Opracowanie nowych cząsteczek insulin, zwanych analogowymi, w istotny sposób poprawiło jakość życia i leczenia osób z cukrzycą.

Cele insulinoterapii

Insulinoterapia spełnia dwa podstawowe zadania:

1. w cukrzycy typu 1 i u osób po resekcji trzustki – jest naturalnym substytutem bezwzględnego niedoboru insuliny,
2. w cukrzycy typu 2 – uzupełnia niedobór insuliny endogennej oraz przyczynia się do przezwyciężenia długotrwałych stanów przecukrzeń i insulinooporności.

Insulina jako hormon pełni szereg funkcji i jest odpowiedzialna za wszystkie procesy związane z przemianą glukozy, białek i tłuszczów w organizmie.

U dzieci wpływa także na rozwój fizyczny i dojrzewanie – należy do grupy czynników wzrostu. Postrzeganie jej jako leku, mającego na celu wyłącznie obniżenie glukozy we krwi, może więc doprowadzić do szeregu niepowodzeń leczniczych. Należy pamiętać, że insulina równoważy działanie wszystkich pozostałych hormonów biorących udział w procesach energetycznych, jak: hormon wzrostu, tyroksyna, estrogeny, kortyzol, adrenalina, epinefryna. Hormony te działają przeciwstawnie do insuliny i powodują wzrost glukozy we krwi (Rycina 4).

Rycina 4. Regulacja stężenia glukozy we krwi. Działanie insuliny przeciwstawne
do pozostałych hormonów powodujących wzrost glukozy.

Typy insulinoterapii

W praktyce klinicznej funkcjonują dwa typy insulinoterapii:

1. insulinoterapia konwencjonalna (najczęściej w formie dwóch wstrzyknięć mieszaniny preparatów o szybkim i przedłużonym działaniu),
2. insulinoterapia funkcjonalna (intensywna), prowadzona przy pomocy wielokrotnych wstrzyknięć insuliny lub przy użyciu osobistej pompy.

Insulinoterapia konwencjonalna

Dawniej powszechnie stosowana konwencjonalna insulinoterapia, polegająca na dwóch wstrzyknięciach insuliny o krótkim i przedłużonym czasie działania, została już prawie zarzucona. Najczęściej praktykowana jest u dzieci, gdyż ograniczona liczba wstrzyknięć pozwala zmniejszyć lęk najmłodszych pacjentów przed igłą. Ponadto stosowanie tej metody wynika z przekonania, że hiperglikemia u dzieci przedszkolnych nie ma wpływu na wystąpienie powikłań narządowych w późniejszym wieku.

Obecnie u tej grupy pacjentów insulinoterapia konwencjonalna została zastąpiona pompami insulinowymi. Leczenie metodą konwencjonalną wymaga przestrzegania reżimu stałych godzin i porcji posiłków, systematycznych wstrzyknięć insuliny oraz prowadzenia stabilnego trybu życia – bez nieprzewidywalnych zajęć sportowych czy aktywności fizycznej. Wymagania te trudno pogodzić z fizjologią i potrzebami osoby aktywnej zawodowo, dlatego metoda intensywnej insulinoterapii jest wprowadzana coraz częściej, nawet u najmłodszych dzieci z cukrzycą (Rycina 5).

Rycina 5. Schemat leczenia metodą konwencjonalną.

Insulinoterapia funkcjonalna (intensywna, FIIT)

Podstawowym założeniem metody intensywnej jest próba naśladowania fizjologicznego rytmu wydzielania insuliny, na który składa się wydzielanie podstawowe (bazalne) i wydzielanie insuliny do posiłku (bolus posiłkowy). Metoda FIIT często nazywana bywa intensywną insulinoterapią, ze względu na co najmniej 4 wstrzyknięcia insuliny i 4 oznaczenia glikemii na dobę. Zakłada wstrzyknięcia insuliny krótko działającej/analogowej przed głównymi posiłkami i insuliny NPH/analogowej raz lub dwa razy na dobę (Rycina 6).

Rycina 6. Schemat leczenia w intensywnej insulinoterapii.

Taki rytm podawania insuliny pozwala na oddzielne dawkowanie insuliny bazalnej, niezbędnej do utrzymania normoglikemii niezależnie od posiłku, np. w nocy i rano. Dodatkowo uzależnia dawkę insuliny posiłkowej od zawartości posiłku i przebiegu glikemii poposiłkowej. Dawka insuliny o przedłużonym czasie działania podawana jest rano i wieczorem lub tylko przed snem i stanowi 10–50% zapotrzebowania dobowego. Jej ilość modyfikuje się w zależności od poziomu glikemii w godzinach środkowonocnych i rannych.

U większości osób w okresie dojrzewania występuje tendencja do wzrostu glikemii w godzinach rannych (tzw. efekt brzasku), wynikająca ze zwiększonej aktywności hormonu wzrostu. Utrzymanie zalecanej glikemii rannej możliwe jest tylko poprzez:

• zastąpienie insuliny NPH analogiem długo działającym,
• wprowadzenie pompy insulinowej,
• regularne wstrzykiwanie insuliny krótko działającej o godzinie 3 nad ranem.

Do każdego głównego posiłku wstrzykiwana jest insulina ludzka – krótko działająca lub analogowa – szybko działająca. Dawka insuliny zależna jest od liczby wymienników węglowodanowych (WW), kaloryczności planowanego posiłku i glikemii przed posiłkiem. Ilość insuliny wyliczana na jeden wymiennik węglowodanowy (10 gramów węglowodanów) waha się od 0,5 do 4 j/1 WW. Wskaźnik insulina/wymiennik ustalany jest indywidualnie na podstawie wartości glikemii od półtorej do dwóch godzin po posiłku. Metoda ta pozwala na elastyczne zmiany godzin i ilości spożywanych posiłków, a tym samym regulowanie dawki insuliny krótko działającej. Intensywna insulinoterapia może być również prowadzona z wykorzystaniem osobistych pomp insulinowych (CSII).

Leczenie metodą klasyczną, polegającą na wielokrotnych wstrzyknięciach, wciąż jest skazane na częste niepowodzenia. Warunkują je różnice pomiędzy wydzielaniem i stężeniem insuliny endogennej a farmakokinetyką stosowanych preparatów tego leku. Przede wszystkim dochodzi do hiperinsulinizmu obwodowego i niedoboru insuliny w krążeniu wrotnym. Dodatkowo czynniki zewnętrzne – takie jak: grubość tkanki podskórnej, głębokość iniekcji, miejsce wstrzyknięcia czy temperatura ciała – wpływają na czas i szczyt działania insulin podawanych podskórnie. Przyczynami złej kontroli metabolicznej mogą być także niechęć pacjentów do zastrzyków, lęk przed igłą lub wysoki próg bólowy.

Wstrzykiwanie insuliny egzogennej wiąże się z wysokim ryzykiem ciężkich hipoglikemii.Z czasem wprowadzono do praktyki klinicznej nowe cząsteczki, którymi są insuliny analogowe. Wciąż poszukuje się również alternatywnych dróg podania leku: przez drogi oddechowe, przewód pokarmowy czy ciągły podskórny wlew (ostatnia z metod jest powszechnie stosowana).

Insuliny

W codziennej praktyce diabetologicznej w Polsce stosowane są obecnie insuliny ludzkie i analogowe. Klasyczną krótko działającą insuliną jest insulina ludzka (ang. Regular human insulin) o składzie identycznym z tą wytwarzaną przez komórki beta wysp trzustkowych. Działanie leku rozpoczyna się około 30–45 min od podania podskórnego, szczyt działania występuje po około 2–3 godzinach, a całkowita aktywność leku w organizmie trwa do 8 godzin. Najczęściej stosowaną insuliną, zastępującą wydzielanie podstawowe trzustki, jest insulina o przedłużonym działaniu Neutral Protami Hagedorn (NPH) wstrzykiwana raz lub dwa razy na dobę, w zależności od dobowego zapotrzebowania.

Analogi szybko działające

Do analogów szybko działających zaliczamy insulinę Lispro (Humalog, Lilly), Aspart (NovoRapid, NovoNordisk) i Glulisine (Apidra, Sanofi Aventis). Analogi są dużo szybciej absorbowane z tkanki podskórnej i w porównaniu do insuliny ludzkiej krótko działającej – dwukrotnie szybciej osiągają szczyt działania. Zmiana kolejności aminokwasów spowodowała, że uzyskano efekt powstawania monomerów cząsteczek insuliny. Zaczyna ona działać po 10–15 minut od wstrzyknięcia, szczyt przypada na pierwszą–drugą godzinę, a czas działania wynosi 4–5 godzin. W niektórych sytuacjach, w celu zmniejszenia ryzyka niedocukrzeń, insulina tego typu może być wstrzykiwana bezpośrednio po posiłku. Dlatego też krótko działające analogii znalazły szerokie zastosowanie – zwłaszcza w metodzie ciągłego podskórnego wlewu insuliny u dzieci.

Insuliny bezszczytowe, czyli analogi długo działające

Tradycyjna insulina długo działająca ma ograniczone zastosowanie ze względu na swoją farmakokinetykę (wyraźny szczyt działania po 3–5 godzinach) i zmienność działania, która jest przyczyną przecukrzeń porannych albo niedocukrzeń. Stosowana w funkcjonalnej insulinoterapii jako insulina bazalna nie odzwierciedla fizjologicznego rytmu wydzielania podstawowego. Insulina ta coraz częściej zastępowana jest przez analogi długo działające: insulinę Glargine (Lantus/Sanofi Aventis, Abasaglar/Lilly) i Detemir (Levemir/NovoNordisk). Charakterystyka działania insulin zawarta jest w Tabeli 4.

Tabela 4. Charakterystyka działania insulin.

Ciągły podskórny wlew insuliny

Historia leczenia pompami sięga przeszło 25 lat. W metodzie tej zastrzyki z insuliny zostały zastąpione ciągłym wlewem, regulowanym przez pompę. Pierwsza pompa, zwana biostatorem, została skonstruowana przez zespół Pfeiffera dla celów naukowych. Była to pętla zamknięta: pompa połączona z czujnikiem glikemii. W tym samym czasie powstała pierwsza osobista pompa – Promedos E1 (Siemens). W 1988 roku na rynku światowym było już 13 modeli pomp insulinowych.

Pierwsze obserwacje i badania kliniczne wskazywały na normalizację dobowego profilu glikemii bezpośrednio po wprowadzeniu u chorego terapii pompowej. Już w latach 70. i 80. XX wieku ukazało się szereg prac klinicznych wykazujących poprawę kontroli metabolicznej. Szersze zainteresowanie tą metodą leczenia nastąpiło pod koniec lat 90.

Liczba stałych użytkowników pomp gwałtownie wzrasta – w ciągu ostatnich lat zwiększyła się dwukrotnie i szacuje się, że obecnie jest ich około miliona. W Polsce metoda ta zaczęła się dynamicznie rozwijać w ciągu ostatnich 15 lat. Na stałe z pomp korzysta kilkanaście tysięcy osób, to przede wszystkim dzieci i aktywne zawodowo młode osoby.

Pompa insulinowa

Pompa insulinowa jest urządzeniem ważącym około 100 gramów, składającym się z silnika, programatora, zbiornika z insuliną i drenu zakończonego wkłuciem (miękkim lub twardym).

Pompa zawiera zbiornik z insuliną połączony z drenem, którego koniec wprowadzany jest
do tkanki podskórnej. Końcówki drenu wykonane są z teflonu lub metalu o zróżnicowanej długości, dzięki czemu możliwe jest indywidualne dopasowanie ich do potrzeb pacjenta. Dawkowaniem i uwalnianiem insuliny zawiaduje elektroniczny programator. Pompa jest wyposażona w funkcje związane z dawkowaniem insuliny, takie jak: bolus, baza, zatrzymanie i uruchomienie pompy, a także funkcje do wypełniania drenu oraz kalkulator bolusa.

Bolus insuliny posiłkowej

Bolus to dawka insuliny programowana do posiłku lub jako korekta. W pompie insulinowej są trzy rodzaje bolusów: prosty, przedłużony i złożony, składający się z dwóch wcześniej wymienionych (Rycina 7). Dokładność w podaniu bolusa zależy od modelu pompy i wynosi 0,05–0,1 jednostki/bolus.

Rycina 7. Trzy rodzaje bolusów posiłkowych w pompie insulinowej.

Baza – insulina podstawowa

W bazie insulina uwalniana jest stale i w równych odstępach czasu. Dawka insuliny na każdą godzinę programuje się w pamięci pompy z dokładnością od 0,05 do 0,1 IU/h (w zależności od modelu). W pompie używa się wyłącznie insuliny analogowej krótko działającej.

Różnice pomiędzy leczeniem penami a pompą insulinową

Najważniejsze różnice pomiędzy penem (metodą wielokrotnych wstrzyknięć) a pompą insulinową obejmują:

• dokładność dawkowania insuliny (10-krotnie wyższa w pompie),
• trzy rodzaje bolusów, pozwalające na modelowanie napływu insuliny w zależności
  od rodzaju posiłku i absorpcji z przewodu pokarmowego (zastosowanie bolusa przedłużonego w gastroparezie),
• napływ insuliny podstawowej, modelowany na każdą godzinę doby,
• znacznie mniejszy depot (magazyn) insuliny w tkance podskórnej, związany z podaniem insuliny bazalnej,
• możliwość zmiany napływu podstawowego insuliny w dowolnym czasie, z zatrzymaniem napływu insuliny podczas podawania bolusa i dawki podstawowej.

Wskazania do leczenia pompą insulinową

W Polsce pompy insulinowe są powszechnie stosowane u dzieci. Jest to jednak urządzenie, które przynosi szereg korzyści zdrowotnych i poprawia jakość życia także u osób dorosłych leczonych insuliną oraz u chorych z cukrzycą typu 2.

Szczególne wskazania do pompy insulinowej:

• nawracające hipoglikemie,
• bezobjawowe niedocukrzenia i nagłe zaburzenia świadomości,
• chwiejna cukrzyca,
• nieprawidłowa kontrola metaboliczna,
• trudności w uzyskaniu normoglikemii w przebiegu cukrzycy typu 2 leczonej insuliną,
• insulinooporność.

Należy podkreślić, że metoda prowadzonej insulinoterapii jest jednym z najważniejszych czynników mających bezpośredni wpływ na ryzyko wystąpienia powikłań. Dlatego też powszechnie zalecaną jest metoda funkcjonalnej insulinoterapii, która zmniejsza ryzyko powstania zmian narządowych jak retinopatia czy nefropatia. Ciągły podskórny wlew insuliny może być wprowadzony u każdego pacjenta wymagającego leczenia insuliną i akceptującego tę metodę leczenia. Przede wszystkim pompa insulinowa zalecana jest dla osób doświadczających niedocukrzenia i nieodczuwających spadku stężenia glukozy, które przyczyniają się do utraty przytomności i w istotny sposób zaburzają codzienne funkcjonowanie.

Autor: prof. dr hab. Ewa Pańkowska

Konsultant w diabetologii i pediatrii, wieloletni wykładowca i nauczyciel akademicki Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Twórca szkoły leczenia pompą insulinową w Polsce.

Na co dzień w swojej pracy zawodowej zajmuje się dziećmi i młodzieżą z cukrzycą typu 1, kieruje się potrzebą rozpoznania indywidualnych potrzeb osoby chorej i dostosowania do niej leczenia. Od lat pracuje nad łączeniem nowych technologii z procesami terapeutycznymi, przy jednoczesnym zachowaniu komfortu życia. Była inicjatorem Ogólnopolskiego Programu Leczenia Pompami Dzieci w wieku przedszkolnym.

Równolegle zajmuje się badaniami naukowymi, opracowała nowe podejście do insulinoterapii znane jako Warszawska Szkoła Leczenia Pompą Insulinową. Realizuje także programy zdrowia publicznego, w tym międzynarodowy program SWEET – Centrum Referencji w Opiece nad Dzieckiem z Cukrzycą.

Na forum międzynarodowym aktywnie uczestniczy w badaniach klinicznych, często występuje jako ekspert i wykładowca w dziedzinie insulinoterapii. Jest członkiem komitetu naukowego Międzynarodowej Organizacji Pediatrów Diabetologów (ISPAD). Autor licznych artykułów naukowych publikowanych w recenzowanych czasopismach polskich
i zagranicznych oraz publikacji popularyzujących wiedzę.

Bibliografia

Czyżyk A., Patofizjologia i klinika cukrzycy, PWN, Warszawa 1997, s. 232–253.

DAFNE Study Group, Training in flexible, intensive insulin management to enable dietary freedom in people with type 1 diabetes: dose adjustment for normal eating (DAFNE) Randomised controlled trial, 2002, vol. 325, s. 746.

Danne T. i in., ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Insulin treatment in children and adolescents with diabetes, Pediatr Diabetes, 2014, nr 15 supl. 20, s. 115–134.

Pańkowska E., Ogólnopolski program leczenia dzieci z cukrzycą typu 1 przy zastosowaniu pomp insulinowych, Med Wieku Rozwoj, 2012, nr 16, s. 10–14.

Pickup J.C., Sutton A.J., Severe hypoglycaemia and glycaemic control in Type 1 diabetes: meta analysis of multiple daily insulin injections compared with continuous subcutaneous insulin infusion, Diabet Med, 2008, nr 25, s. 765–774.

Tatoń J., Czech A. (red.), Leczenie insuliną. Diabetologia, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001, s. 267–313.

Niniejszy artykuł pochodzi z E-booka “Ogarnij Cukier”, który został wydany w ramach programu współpracy Ministerstwa Zdrowia z organizacjami pozarządowymi w 2017 roku w ramach zadania publicznego pn. program edukacyjny skierowany do osób chorych na cukrzycę, mający na celu zwiększenie świadomości żywieniowej tych chorych, połączony z nauką samokontroli, umiejętnością podawania insulny oraz samoobserwacji i profilaktyki powikłań cukrzycy.